Сетевое издание "Медицина и образование в Сибири"
 
 
  

 
№ 4 - 2013 г.
14.00.00 медицинские науки

УДК 616.831-005.4-02-092-053.84

ИССЛЕДОВАНИЕ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

Н. Н. Чапаева1, А. Б. Терехова2, С. В. Шишкин2, С. Н. Дума2, Ю. С. Бахарева3, О. И. Михайленко3, С. В. Айдагулова1, А. А. Демин1

1ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (г. Новосибирск)
2ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН (г. Новосибирск)
3ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 34» (г. Новосибирск)

У 63-х пациентов в возрасте от 18 до 45 лет с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками среди факторов риска в 50,8 % случаев зарегистрированы проявления изолированной артериальной гипертензии, в 33,3 % — гиперхолестеринемия; по критериями ТОАST, у 66,7 % был инсульт неустановленной этиологии. За период госпитализации отмечены быстрый регресс неврологической симптоматики и восстановление утраченных функций. В связи с отсутствием значимых факторов риска острых нарушений мозгового кровообращения ишемического типа наиболее перспективным для определения этиологии инсульта у молодых пациентов является определение мутаций в генах системы гемостаза.

Ключевые слова: ишемический инсульт, транзиторные ишемические атаки, мутации генов системы гемостаза.


Введение. Острые нарушения мозгового кровообращения являются одной из ведущих причин смертности в индустриально развитых странах: ежегодно переносят инсульт 6–8 млн человек, в России — более 450 тыс., и показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в России остаются одними из самых высоких в мире [1, 8–10].

Распространенность инсульта в молодом возрасте варьирует от 3-х до 23-х на 100 тыс. населения и имеет тенденцию к неуклонному увеличению. Ишемические инсульты развиваются в 4 раза чаще, чем кровоизлияния в мозг. Инфаркты мозга, возникающие в возрасте от 15 до 45 лет, составляют около 1 % от всех инсультов в популяции [3]. Недостаточная изученность проблемы ишемического инсульта у молодых пациентов работоспособного возраста обусловливает актуальность исследования, поскольку ишемический инсульт в возрасте до 45 лет отличается от инсульта в старших возрастных группах определенными этиопатогенетическими, социально-экономическими и другими характеристиками [6].

Установление этиологии ишемического инсульта у пациентов молодого возраста, как правило, является сложной мультидисциплинарной проблемой. Обычно у молодых пациентов отсутствуют факторы риска ишемических нарушений мозгового кровообращения, свойственные более пожилым пациентам, — артериальная гипертония, атеросклероз, гиперхолестеринемия, кардиальная патология, сахарный диабет и др. Даже в условиях современного высокоспециализированного неврологического стационара при комплексном клинико-инструментальном и лабораторном обследовании в 8–15 % случаев не удается раскрыть основную причину возникновения инсульта; причем в некоторых клиниках эта цифра достигает 20–40 % [2]. Среди известных и в целом сравнительно редких причин инсульта у молодых пациентов, таких как антифосфолипидный синдром, пролапс митрального клапана, фибромышечная дисплазия и др., особое внимание в последние годы привлекают разнообразные генетические факторы, связанные с мутациями в генах обмена гомоцистеина и системы гемостаза, которые формируют наследственную предрасположенность к ишемическому инсульту [7, 8].

C помощью современных молекулярно-генетических методов при тромбофилических состояниях выявляют различные мутации в генах II фактора свертывания крови (F2: 202210 G-А), V фактора Лейден (F5: 1691 G-А), I фактора (FGB: —455 G-А), антагониста тканевого активатора плазминогена (PAI-1: —675 4G/5G), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR: 677C-Т), а также нарушение метаболизма гомоцистеина [4, 5].

Согласно международной классификации патогенетических подтипов ишемического инсульта TOAST [10], выделяют пять патогенетических подтипов ишемического инсульта: атеротромбоэмболический (вследствие атеросклероза крупных артерий), кардиоэмболический, лакунарный (вследствие окклюзии мелкого сосуда), инсульт другой установленной этиологии и инсульт неустановленной этиологии [6, 7].

Цель работы — изучить клинические проявления, факторы риска, нейровизуализационные характеристики очагового поражения головного мозга и степень восстановления утраченных функций при различных подтипах ишемического инсульта у пациентов молодого возраста.

Материалы и методы. Проведено клинико-лабораторное исследование 63-[ пациентов (29 мужчин и 34 женщины в возрасте от 18 до 45 лет (38,56 ± 8,73 лет) с диагнозом «ишемический инсульт» или «транзиторная ишемическая атака» (ТИА), госпитализированных в неврологическое отделение ГБУЗ НСО ГКБ № 34. Критериями исключения являлись клиника или КТ-картина церебрального геморрагического инсульта, возраст старше 45 лет и наследственные моногенные заболевания, приводящие к ишемическому инсульту. Первую группу составили 45 пациентов с диагнозом «ишемический инсульт», вторую группу — 18 пациентов с диагнозом ТИА, значимо не различающиеся по возрасту (40,22 ± 7,75 и 36,11 ± 9,49 лет соответственно).

Процедура клинического и инструментального обследования включала в себя сбор анамнеза (пол, возраст, повторность инсульта, факторы риска развития ишемического инсульта и др.); определение типа инсульта согласно критериям TOAST; оценку по Шкале инсульта Национального института Здоровья (NIH Stroke Scale), модифицированной шкале Рэнкина и индексу мобильности Ривермид при поступлении и выписке из стационара. Анализировали данные КТ (томограф Siemens Somatom Emotion 16), экстракраниального каротидного и вертебробазилярного дуплексного ультразвукового сканирования, ЭКГ, а также результаты клинических анализов крови (общий, параметры гемостаза, показатели липидного спектра, уровень глюкозы). У 7-ми пациентов по образцу венозной крови выполнено ПЦР-исследование на выявление мутаций в генах II фактора свертывания крови (F2: 202210 G-А), V фактора (F5: 1691 G-А), I фактора (FGB: −455 G-А), антагониста тканевого активатора плазминогена (PAI-1: −675 4G/5G) и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR: 677 C-Т). Исследование выполнено в соответствии с этическими стандартами Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека». Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью пакета прикладных программ SPSS.

Результаты. По данным КТ головного мозга, лишь у 10-ти из 63-х пациентов (16,4 %) выявлена КТ-картина ишемического очага, у остальных 53-х (83,6 %) пациентов данных за очаговые изменения головного мозга не выявлено.

По результатам клинико-инструментального исследования, в 1-й группе у 18-ти из 45-ти пациентов (41,9 %) область поражения локализовалась в бассейне левой средней мозговой артерии с сенсо-моторной афазией, гемипарезами и гемигипестезиями в противоположной очагу стороне; у 16-ти (37,2 %) пациентов ишемический инсульт возник в бассейне правой средней мозговой артерии; у 9-ти (20,9 %) пациентов — в вертебро-базилярном бассейне с развитием альтернирующих синдромов, гемианопсий и бульбарного синдрома и у 2-х (4,4 %) пациентов — в бассейне задней мозговой артерии. Во 2-й группе у 11-ти из 18-ти пациентов (61,1 %) ТИА наблюдались в бассейне правой средней мозговой артерии, у 6-ти (33,3 %) — в бассейне левой средней мозговой артерии и у одного пациента — в вертебро-базилярном бассейне (табл. 1).

Таблица 1

Поражение сосудистого бассейна у пациентов с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками

Вертебро-базилярный бассейн Бассейн правой средней мозговой артерии Бассейн левой средней мозговой артерии
Ишемический инсульт
(n = 45)
9 (20,9 %) 16 (37,2 %) 18 (41,9 %)
Транзиторные ишемические атаки
(n = 18)
1 (5,6 %) 11 (61,1 %) 6 (33,3 %)

Согласно критериям TOAST, разработанных для ишемического инсульта, у 30-ти из 45-ти (66,7 %) человек 1-й группы имел место ишемический инсульт неустановленной этиологии; у 12-ти (26,6 %) пациентов — атеротромботический подтип, у 2-х (4,4 %) пациентов выявлен подтип инсульта другой установленной этиологии (первичный антифосфолипидный синдром, болезнь Моя-Моя), и у одного пациента диагностирован кардиоэмболический подтип ишемического инсульта.

По шкале NIH Stroke Scale, у 46-ти из 63-х пациентов наблюдалась достоверная положительная динамика с уменьшением баллов (p < 0,005); у 5-ти пациентов — увеличение суммарного балла и у 12-ти — без динамики. Среднее значение в группе пациентов с ишемическими инсультами при поступлении 4,07 ± 3,70 балла, при выписке 2,02 ± 3,13 балла (p < 0,005).

По шкале Рэнкина, у 41-го из 63-х пациентов было выявлено достоверное снижение баллов (p < 0,005), у 2-х — отрицательная динамика с увеличением баллов, и у 20 пациентов динамика по шкале Рэнкина отсутствовала. Среднее значение в 1-й группе при поступлении 2,20 ± 1,12 балла, при выписке 1,15 ± 1,05 балла (p < 0,005).

По индексу мобильности Ривермид, у 51-го пациента отмечена достоверная положительная динамика (p < 0,005), у одного — отрицательная динамика и у 11 пациентов — состояние без динамики. Среднее значение в 1-й группе при поступлении в стационар 9,07 ± 4,63 балла, при выписке 13,38 ± 2,83 балла (p < 0,005) (табл. 2, рис.).

Таблица 2

Динамика восстановления двигательных и когнитивных функций

Положительная динамика Отрицательная динамика Без динамики
NIH Stroke Scale 46 5 12
Модифицированная шкала Рэнкина 41 2 20
Индексу мобильности Ривермид 51 1 11

Среднее значение баллов по прогностическим шкалам в группе ишемического инсульта

По данным лабораторных исследований, 31,7 % пациентов обеих групп имели изменения в гемостазиограмме, у 33,3 % пациентов выявлена гиперхолестеринемия, у 20,6 % — триглицеридемия. У 50,8 % пациентов зарегистрированы проявления изолированной систолической гипертензии; у 22,2 % — повышен индекс массы тела (ИМТ > 25) (табл. 3).

Таблица 3

Частота встречаемости факторов риска у пациентов обеих групп

Показатели факторов риска ишемического инсульта M ± m Превышение нормы, количество пациентов
АЧТВ (N = 26–36 с) 34,69 ± 8,96 20 (31,7 %)
Фибриноген (N = 1,8–3,5 г/л) 3,07 ± 1,53 11 (17,5 %)
МНО (N = 0,85–1,35) 1,39 ± 1,29 7 (11,1 %)
Общий холестерин (N до 5,2 ммоль/л) 4,86 ± 1,19 21 (33,3 %)
Триглицериды (N до 2,30 ммоль/л) 1,65 ± 1,39 13 (20,6 %)
Индекс массы тела (N до 25) 26,93 ± 5,27 14 (22,2 %)
Изолированная артериальная гипертензия (N до 139/89 мм рт. ст.) 155,64 ± 36,05 32 (50,8 %)

По данным экстракраниального каротидного и вертебро-базилярного дуплексного ультразвукового сканирования, у 12-ти пациентов были зарегистрированы гемодинамически не значимые эхографические признаки атеросклероза брахиоцефальных артерий. ЭКГ-исследование зарегистрировало нарушение ритма сердца лишь у одного пациента.

На мутации системы гемостаза обследованы 7 пациентов: у 5-ти из них выявлены полиморфизмы в гене метилентетрагидрофолатредуктазы, в том числе у 4-х пациентов С/Т-гетерозигота и у одного — T/T-гомозигота. Также у 5 человек выявлены замены в гене ингибитора активатора плазминогена I: у 4-х пациентов — гетерозигота (генотип 5G/4G) и у одного — гомозигота (генотип 4G/4G). У одного пациента была мутация в гене фактора V в гетерозиготном состоянии. Один пациент являлся гетерозиготой по полиморфизму —455 G-A в гене фибриногена. В гене протромбина мутации 20210 G-A не найдено.

Обсуждение. Мутации в генах системы гемостаза имеют большое значение для развития тромбогенных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Белок PAI-1 — один из основных компонентов тромболитической плазминоген-плазминовой системы, он ингибирует тканевый и урокиназный активаторы плазминогена. Гомозиготный вариант 4G полиморфизма —675 4G/5G играет важную роль в предрасположенности к кардиоваскулярным заболеваниям, является фактором риска развития ишемического инсульта. Полиморфизм V фактора Лейден обусловливает устойчивость активной формы фактора V к расщепляющему действию регулирующего фермента, что приводит к нарушению гемостаза и развитию гиперкоагуляции. У лиц, гомозиготных по аллелю Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (генотип TT), отмечаются термолабильность и снижение активности фермента до 35 % от среднего значения. Наличие этой замены сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови, что ведет к повышению риска развития венозных тромбозов. При генотипе С/Т этот риск выражен в меньшей степени [5]. Носительство полиморфизма G20210A в гене II фактора свертывания крови характеризуется рецидивирующими венозными тромбозами глубоких вен нижних конечностей и церебральных вен. Гетерозиготное носительство мутации в гене протромбина повышает риск тромбообразования примерно в 3 раза с вероятностью возрастания в 19 раз в возрасте старше 60 лет. Полиморфизм —455G-Аβ фибриногена сопровождается повышенной экспрессией гена, что приводит к увеличению содержания фибриногена в крови и увеличивает вероятность тромбообразования [9].

Заключение. Среди факторов риска острых нарушений мозгового кровообращения ишемического типа у 50,8 % пациентов в возрасте до 45 лет зарегистрированы проявления изолированной артериальной гипертензии; у 33,3 % — гиперхолестеринемия. При этом в соответствии с критериями ТОАST, самым часто встречаемым подтипом ишемического инсульта (66,7% пациентов) был инсульт неустановленной этиологии. За период госпитализации отмечены быстрый регресс неврологической симптоматики и восстановление утраченных функций.

Важно отметить, что в нашем исследовании у пациентов с мутациями в генах системы гемостаза отсутствовали другие факторы риска развития ишемического инсульта, что свидетельствует о необходимости проведения генетического обследования молодых пациентов для определения этиологии ишемического инсульта. Таким образом, изучение полиморфизмов генов системы гемостаза имеет большое значение для ведения пациентов в остром периоде заболевания, для первичной профилактики ишемического инсульта у пациентов с транзиторными ишемическими атаками, а также для вторичной профилактики.

Список литературы

  1. Баранова Е. И. Клиническое значение гомоцистеинемии (обзор литературы) / Е. И. Баранова, О. О. Большакова // Consilium Medicum. — 2001. — № 3. — С. 133–137.
  2. Верещагин Н. В. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии : монография / Н. В. Верещагин, В. А. Моргунов, Т. С. Гулевская. — М. : Медицина, 1997. — 288 с.
  3. Гусев Е. И. Неотложные состояния в неврологии / Е. И. Гусев, М. Ю. Мартынов, П. Р. Камчатнов. — Орел ; Москва, 2002. — С. 13–21.
  4. Добрынина, Л. А. Ишемический инсульт в молодом возрасте / Л. А. Добрынина, Л. А. Калашникова, Л. Н. Павлова // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2011. — № 3. — С. 4–8.
  5. Частоты мутаций в генах фактора V (FV Leiden), протромбина (G20210A) и 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (C677T) у русских / Е. А. Калашникова, С. Н. Кокаровцева, Т. Ф. Коваленко [и др.] // Мед. генетика. — 2006. — № 7. — С. 23–24.
  6. Калашникова Л. А. Неврология антифосфолипидного синдрома : монография / Л. А. Калашникова. — М. : Медицина, 2003. — 256 с.
  7. Калашникова Л. А. Нарушения мозгового кровообращения и другие неврологические проявления антифосфолипидного синдрома / Л. А. Калашникова // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2005. — № 5. — С. 10–12.
  8. Насонов Е. Л. Антифосфолипидный синдром : монография / Е. Л. Насонов. — М. : Литтерра, 2004. — 440 с.
  9. Martinelli I. Cerebral vein thrombosis / I. Martinelli // Thromb. Res. — 2013. — Vol. 131, Suppl 1. — P. S51—S54.
  10. Inflammation in ischemic stroke subtypes / A. Tuttolomondo, D. Di Raimondo, R. Pecoraro [et al.] // Curr. Pharm. Des. — 2012. — Vol. 18, N 28. — P. 4289–4310.

 

Учредитель: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России)

Государственная лицензия ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России
на образовательную деятельность:
серия ААА № 001052 (регистрационный № 1029) от 29 марта 2011 года,
выдана Федеральной службой по надзору в сфере образования и науки бессрочно

Свидетельство о государственной аккредитации ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России:
серия 90А01 № 0000997 (регистрационный № 935) от 31 марта 2014 года
выдано Федеральной службой по надзору в сфере образования и науки
на срок по 31 марта 2020 года

Адрес редакции: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, д. 52
тел./факс: (383) 229-10-82, адрес электронной почты: mos@ngmu.ru

Выпуск сетевого издания «Медицина и образование в Сибири» (ISSN 1995-0020)
прекращен в связи с перерегистрацией в печатное издание «Journal of Siberian Medical Sciences» (ISSN 2542-1174). Периодичность выпуска — 4 раза в год.

Архивы выпусков «Медицина и образование в Сибири» доступны на сайте с 2006 по 2016 годы, а также размещены в БД РИНЦ (Российский индекс научного цитирования) на сайте elibrary.ru.

Средство массовой информации зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) —
Свидетельство о регистрации СМИ: ПИ № ФС77-72398 от 28.02.2018.

© ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России, 2020



22.05.2017
Сетевое издание «Медицина и образование в Сибири» преобразовано в печатное издание «Journal of Siberian Medical Sciences». Дата перерегистрации: 18.05.2017. Свидетельство о СМИ: ПИ № ФС 77-69793.
Подробнее >>

03.04.2017
С 2017 года Издательско-полиграфическим центром НГМУ осуществляется выпуск печатного издания «Сибирский медицинский вестник».
Подробнее >>

08.02.2016
Уважаемые авторы! Открыт прием статей во 2-й номер 2016 года (выход номера — середина мая 2016 г.).
Подробнее >>

11.01.2016
Уважаемые авторы! Продолжается прием статей в 1-й номер 2016 года (выход номера — конец февраля 2016 г.).
Подробнее >>

28.12.2015
Уважаемые авторы! Сетевое издание входило в Перечень ВАК до 30 ноября 2015 г. Работа по включению издания в новый Перечень ВАК продолжается.
Информация о формировании Перечня ВАК
Подробнее >>

Архив новостей


Rambler's Top100