ИНТЕРМИТТИРУЮЩАЯ КОНСЕРВАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Ключевые слова: доброкачественная гиперплазия простаты, ПСА, дутастерид, интермиттирующая терапия.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) — прогрессирующее состояние, характеризующееся увеличением простаты (ПЖ), сопровождающееся симптомами нижних мочевых путей (СНМП) [9]. Прогрессирование ДГПЖ проявляется в усилении расстройств мочеиспускания, ухудшении качества жизни, возрастании риска острой задержки мочи (ОЗМ) и необходимости хирургического вмешательства [1].

Показаний к проведению хирургических вмешательств при ДГПЖ становится все меньше, и в последние годы прослеживается тенденция к снижению удельного веса выполняемых операций по этому поводу. Причинами этого является разработка и внедрение в практику новых патогенетически обоснованных схем консервативной терапии (КТ) ДГПЖ, неудовлетворенность клиницистов отдаленными результатами хирургического лечения, удорожание себестоимости операции и интрагоспитальных затрат на больного [10].

КТ, согласно рекомендациям ЕАU, включает в себя применение препаратов из групп ингибиторов 5α-редуктазы и α-адреноблокаторов. В последние десятилетия КТ стала настолько эффективной, что у большинства больных вопрос об оперативном лечении откладывается на неопределенное время [7]. Таким образом, актуальным является поиск дальнейших путей усовершенствования КТ ДГПЖ, как альтернативы хирургическому лечению.

Интермиттирующая (прерывистая) терапия (ИТ) — метод лечения, основанный на прерывистом курсовом назначении препаратов. Метод применяется при проведении патогенетического лечения различных хронических заболеваний. Возможность отмены или ИТ α₁-адреноблокаторами известна в зарубежной и отечественной литературе [2]. ИТ ингибиторами 5α-редуктазы изучена мало, публикации о возможности проведения контролируемой ИТ при ДГПЖ отсутствует.

Целями настоящего исследования явились оптимизация сроков КТ и повышение ее эффективности у пациентов с ДГПЖ с последующим определением показаний к продолжению или прекращению фармакотерапии — проведение ИТ.

Материалы и методы. Под наблюдением находилось 357 больных ДГПЖ, из которых 270-ти пациентам поводилась КТ в период с 2007 по 2013 год. Для КТ ДГПЖ отбирались пациенты, не имеющие абсолютных показаний к операции. Из общего количества больных, которым проводилась КТ, 75-ти пациентам она отменена в сроки 6–24 месяца. В данную группу вошли больные с купированными явлениями простатита (исключен повышенный уровень ПСА, связанный с воспалительным процессом) и не получающие тестостеронзаместительную терапию (исключено повышение тестостерона, связанное с его экзогенным воздействием).

Больным согласно показаниям назначался дутастерид 0,5 мг + тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки. До начала КТ больные обследовались в стандартном объеме — заполнение опросника IPSS-QОl, выполнение урофлоуметрии (УФМ), определение остаточной мочи (Vres) ультразвуковым методом, определение объема ПЖ методом ТРУЗИ, определение общего ПСА крови. Дополнительно оценивался общий тестостерон (Тобщ.). Полученные данные фиксировались и оценивались каждые 3 месяца. На фоне проводимой КТ вычисляли лабораторный маркер эффективности терапии (ЛМЭТ):

где ПСА₁ — показатель общего ПСА до лечения, ПСА₂ — показатель общего ПСА после лечения, Т₁ — показатель Тобщ. до лечения, Т₂ — показатель Тобщ. после лечения.

Все полученные данные были статистически обработаны с расчетом описательных статистических параметров: средней арифметической величины (М) и среднеквадратического отклонения (σ). Для установления доказательности различий (р) между данными использовали Т-тест для парных выборок.

Результаты и обсуждение. Результаты исследования нами обобщены и представлены в таблице.

Показатели комбинированного консервативного лечения больных с ДГПЖ в динамике

Примечание: р — показатель достоверности различий

Как показало исследование, у данной группы пациентов на фоне проводимой КТ к моменту ее отмены показатели IPSS уменьшились до легкой симптоматики. QоL достигло удовлетворительного значения. Qmax увеличилось практически в 2 раза, Vres достиг клинически незначимых значений. Объем ПЖ в среднем уменьшился на 20 %.

Установлено, что при достижении пациентами клинической ремиссии ДГПЖ уровень общего ПСА крови снизился в среднем на 54 %, уровень Тобщ. вырос на 26 %. Вычисленное значение ЛМЭТ у всех пациентов на момент клинической ремиссии ДГПЖ было равно или больше 3-х.

В последнее время в теории патогенеза ДПГЖ произошли значительные изменения. Выявлена роль гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы в контроле роста, развития и функции ПЖ. В патогенезе ДГПЖ ключевой является роль фермента 5α-редуктазы (5α-р) и дигидротестостерона (ДГТ) [1]. Нарушение ферментативного баланса способствует развитию ДГПЖ, которая проявляется в виде разрастания гиперплазированной ткани ПЖ (механический фактор); повышением активности и тонуса α₁-адренорецепторов ПЖ, шейки мочевого пузыря и простатического отдела уретры (динамический компонент); нарушением метаболических процессов в ткани ПЖ, ведущим к расстройству кровообращения в этих органах и асептическому воспалению [8]. Установлено, что хорошим предиктором прогрессирования ДГПЖ является ПСА [3].

ДГТ — андроген, вырабатываемый из тестостерона под действием изоферментов 5α-редуктаз 1-го и 2-го типов, является ключевым компонентом для инициации и поддержания аномального роста ткани ПЖ, формирования ДГПЖ. Необходимо отметить, что ДГТ, как и ПСА, является основным фактором, экзокринно секретируемым эпителиальными клетками ПЖ [6]. Ингибиторы 5α-редуктазы снижают концентрацию ПСА в крови, и количественный показатель этого снижения зависит от длительности терапии, он может достигать 50 % через 1 год после начала терапии ингибиторами 5α-редуктазы.[9].

Дутастерид является двойным ингибитором, действующим на 5a-редуктазу 1-го и 2-го типов. Это приводит к более длительному подавлению образования ДГТ в клетках ПЖ [4]. Основная причина улучшения гормонального фона (повышение уровня тестостерона) объясняется блокадой 5α-редуктаз 1-го и 2-го типа дутастеридом, а также снижением метаболизма тестостерона в ДГТ, что также может служить показателем эффективности КТ. Дутастерид, воздействуя на гиперплазированную ткань ПЖ, опосредованно, через подавление активности изоферментов 5α-редуктазы 1-го и 2-го типа, вызывает атрофические изменения железистых и стромальных компонентов тканей ПЖ. Атрофия ткани приводит к уменьшению объёма ПЖ и непосредственно самой гиперплазии, опосредованно улучшая мочеиспускание, что обеспечивает ремиссию заболевания, позволяющую отменить КТ.

Таким образом, снижение ПСА с одной стороны и повышение уровня Тобщ. с другой свидетельствует об эффективности действия дутастерида — подавлении центров пролиферации в ПЖ. Это легло в основу наших исследований с целью получения объективных показателей отмены КТ. Наши исследования показали, что значение ЛМЭТ может служить обоснованием отмены КТ и перевода больных в дальнейшем на ИТ.

Таким образом, критерии к переводу больных на ИТ следующие: IPSS ≤ 8 баллов, QOL ≤ 2 баллов, уменьшение объема ПЖ на 20 % и более, Qmax > 12 мл/с; объем остаточной мочи < 10 см³, значение ЛМЭТ ≥ 3. Совокупность этих критериев позволяет прекратить КТ ДГПЖ с возможностью ее последующего возобновления. Больного продолжают наблюдать с кратностью обследования 1 раз в 3–6 месяцев, при снижении показателя ЛМЭТ меньше 3-х указанную КТ возобновляют в обычных дозировках.

Работоспособность предлагаемого способа подтверждается следующим клиническим примером.

Пациент Н., 50 лет, жаловался на частое, затрудненное мочеиспускание. Болен около 1,5 лет. Год назад больному выполнялась полифокальная биопсия ПЖ — гистологически выявлена железисто-стромальная гиперплазия с очагами ПИН низкой степени. Терапию не получал. При обследовании: IPSS — 11 баллов, QoL — 5 баллов. Qmax — 18,8 мл/с, объем ПЖ при ТРУЗИ — 56,7 см³, Vres — 35 мл. Уровень ПСА — 2,15 нг/мл, Тобщ. — 9,7 нмоль/мл. Больному назначена КТ в режиме дутастерид 0,5 мг и тамсулозин 0,4 г в сутки. Через 3 месяца: ПСА составил 1,3 нг/мл, Тобщ. — 10,4 нмоль/мл, ЛМЭТ = 1,3, что, по нашим данным, свидетельствовало о необходимости продолжить КТ. К 6-му визиту (15 месяцев после начала КТ) пациент жалоб не предъявляет. При обследовании: IPSS — 3 балла, QoL — 1 балл. Qmax возросла на 25 % и составила 25,1 мл/с. Объем ПЖ уменьшился на 23 % — 43,9 см³. Vres — 0 мл. ПСА — 1,0 нг/мл, Тобщ.— 15,7 нмоль/мл. ЛМЭТ = 3,7, что говорило о возможности перевести пациента на ИТ. Пациенту была отменена КТ, динамическое наблюдение. При 9-м визите (24 месяца наблюдения), пациент жалоб не предъявляет. IPSS — 4 балла, QoL — 1 балл. Qmax — 23,4 мл/с. Объем ПЖ при ТРУЗИ составил 66,4 см³. Vres — 10 мл. ПСА— 1,3 нг/мл, Тобщ. — 17,1 нмоль/мл. ЛМЭТ — 2,9. Учитывая снижение ЛМЭТ, пациенту повторно возобновлена КТ (перевод в ИТ) — назначен дутастерид 0,5 мг один раз в сутки. Пациент продолжает терапию.

Заключение. Таким образом, заявленный способ ИТ у пациентов с ДГПЖ позволяет выбрать оптимальную продолжительность лечения для каждого пациента, что значительно повышает качество лечения, снизить сроки и стоимость терапии, уменьшить медикаментозную нагрузку на организм больного. Данный способ позволяет во время проведения КТ ДГПЖ определить объективные показания к отмене и возобновлении медикаментозного лечения ДГПЖ, что значительно повышает качество лечения, в то время как пролонгация фармакотерапии ведет к удорожанию и неоправданному затягиванию лечения, увеличению медикаментозной нагрузки на организм больного.

Список литературы

1. Лоран О. Б. Практическая урология: что нового в лечении ДГПЖ — взгляд эксперта / О. Б. Лоран, И. В. Лукьянов // Рус. мед. журн. — 2008. — № 29. — С. 1988–1991.
2. Сетегис при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Интермиттирующий режим дозирования / Т. С. Перепанова, В. А. Максимов, Е. Н. Давыдова, П. Л. Хазан // Рус. мед. журн. — 2004. — № 24. — С. 1458–1462.
3. Consensus statement : the role of prostate-specific antigen in managing the patient with benign prostatic hyperplasia / G Bartsch, J. M. Fitzpatrick, J. A. Schalken [et al.] // BJU Int. — 2004. — N 93(Suppl. 1). — Р. 27–29.
4. Marked suppression of dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia by dutasteride, a dual 5alpha-reductase inhibitor / R. V. Clark, D. J. Hermann, G. R. Cunningham [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — N 89. — Р. 2179–2184.
5. Long-term effects of finasteride on prostate specific antigen levels : Results from the prostate cancer prevention trial / R. D. Etzioni, N. Howlader, P. A. Shaw[et al.] // J. Urol. — 2005. — N 174 (3). — Р. 877–881.
6. DHT concentrations in human prostate cancer tissue / J. Geller, J. Albert, D. Loza [et al.] // Clin. Endocrinol Metab. — 1978. — N 46. — Р. 440–444.
7. Höfner K. Rübben Surgery for Benign Prostatic Hyperplasia / K. Höfner, U.-W. Tunn, О. H. Reich // Deutsch Arzteblatt. — 2007. — N 104 (36). — Р. 2424–2429.
8. Jie Tang. Etiopathogenesis of benign prostatic hyperplasia / Jie Tang, Jing Chun Yang // Indian J. Urol. — 2009. — N 25 (3). — Р. 312–317.
9. Roehrborn C. G. Male lower urinary tract symptoms (LUTS) and benign prostatic hyperplasia (BPH) / C. G Roehrborn // Med. Clin. North. Am. — 2011, Jan. — N 95 (1). — Р. 87–100
10. Untergasser G. Benign prostatic hyperplasia : age-related tissue-remodeling / G. Untergasser, S. Madersbacher, P. Berger // Exp. Gerontol. — 2005. — N 40. Р. 121–128.