ОЦЕНКА ВЫРАЖЕННОСТИ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА

Ключевые слова: апноэ сна, системное воспаление, храп, интерлейкин, тумор-некротизирующий фактор, эндотелин, С-реактивный протеин.

Введение. Синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС) определяется как состояние, при котором имеют место повторяющиеся эпизоды обструктивных апноэ и гипопноэ во время сна продолжительностью минимум 10 сек, следуемые за ними кратковременные эпизоды десатурации гемоглобина (периоды гипоксемии) и бессознательные (регистрируемые на электроэнцефалограмме) пробуждения (реакции arousal) [3].

В настоящее время доказана связь СОАС с артериальной гипертензией, острым инфарктом миокарда (ОИМ), нарушениями ритма сердца и инсультом [8]. Риск летального исхода при нелеченном СОАС возрастает в 3 раза [8]. По разным данным, летальность в течение 5 лет больных СОАС составляет 11–37 % [2]. Причиной смерти у 71 % больных СОАС послужили осложнения со стороны системы кровообращения. Половина из этого числа умерли в ночное время [2].

Основными факторами в развитии осложнений со стороны системы кровообращения при СОАС являются гипоксемия, фрагментация сна, дисбаланс между активностью парасимпатической и симпатической систем и воспаление, включающие оксидативный стресс, гиперпродукцию С-реактивного протеина (CRP), интерлейкина-6 (IL6), активацию тромбоцитов, развитие эндотелиальной дисфункции и атеросклероза [1].

Хроническая интермиттирующая гипоксия (ХИГ) проявляется повторяющимися циклами гипоксии-реоксигенации и является независимым фактором развития системного воспаления и дисфункции эндотелия при СОАС. Системное воспаление и эндотелиальная дисфункция являются ключевыми факторами атерогенеза [7].

CRP способствует атерогенезу путем стимуляции липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) макрофагами, количество которых возрастает в результате экспрессии эндотелиальными клетками молекул адгезии и белка, гемоаттракции моноцитов (MCP) — 1. Уровень CRP является независимым предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных эффектов. Дисфункция висцеральной жировой ткани является важным промоутером продукции CRP через продукцию IL6 у субъектов с ожирением. Авторы подчеркивают роль IL6 в развитии сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний [4].

Полученный анализ литературных данных позволил нам предположить наличие повышенного уровня некоторых маркеров системного воспаления и повреждения эндотелия у пациентов с СОАС.

Целью нашего исследования явилось определение степени активности системного воспаления у пациентов с СОАС на основании изменения плазменного уровня провоспалительных медиаторов.

Материалы и методы. Под нашим наблюдением находилось 56 мужчин в возрасте от 26 до 78 лет, обратившихся с жалобами на храп и нарушения сна. Избыточная дневная сонливость оценивалась по шкале Epworth Sleepiness Scale (ESS) и составила 12,0 ± 5,5 баллов, индекс массы тела (ИМТ) — 35,2 ± 7,2 кг/м². Для определения характера расстройств сна и степени их тяжести проводилось скрининговое исследование — мониторинговая компьютерная пульсоксиметрия (PulsOx 7500, Израиль), респираторный мониторинг и полисомнография (ПСГ) на оборудовании Embla N7000 (Medcare). Индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ) у наблюдаемых пациентов составил 35,0 ± 32,7. Показатель насыщения крови кислородом (SaO₂) в ночной период в среднем составил 92,0 ± 5,2 %.

Программа лабораторного исследования пациентов включала забор крови из периферической вены для определения в плазме крови концентрации тумор-некротизирующего фактора альфа (TNF-α), IL6, IL8, CRP, эндотелина. Кровь забиралась в интервале 6:00–7:00 утра сразу после пробуждения в лаборатории сна после ПСГ. Лабораторное исследование проводилось по методике ПЦР на оборудовании «Multyscan Plus Plate Reader».

В зависимости от результатов респираторного мониторирования все пациенты с храпом и нарушениями сна были разделены на 2 группы — основную группу пациентов с апноэ сна (ИАГ ≥ 5) и контрольную группу, у которых диагноз СОАС не подтвердился (ИАГ < 5).

В основную группу вошли 33 человека в возрасте 54,5 ± 7,4 года, ИМТ 37,7 ± 6,2 кг/м². Избыточная дневная сонливость у пациентов основной группы составила 13,8 ± 5,1 балла. ИАГ составил 57,5 ± 25,0; средний уровень кислорода в ночной период составил 90,2 ± 5,1 %.

В группе контроля были 23 человека в возрасте 49,1 ± 13,7 года, ИМТ 31,7 ± 7,2 кг/м². Избыточная дневная сонливость у пациентов контрольной группы составила 9,1 ± 5,1 балла. ИАГ у пациентов контрольной группы составил 2,8 ± 1,4. Средний уровень кислорода в ночной период у пациентов группы контроля был 96,3 ± 1,3 %.

По возрастному составу пациенты обеих групп были сопоставимы. Вместе с тем различался показатель тяжести СОАС — ИАГ: 57,5 ± 25,0 в основной группе против 2,8 ± 1,4 в группе сравнения (р < 0,05). Пациенты основной группы, страдающие СОАС, имели большую степень ожирения, дневной сонливости (37,7 ± 6,2 против 31,7 ± 7,2 кг/м²; р < 0,05 и 13,8 ± 5,1 против 9,1 ± 5,1 балла соответственно; р < 0,05) и меньший уровень SaO₂ в ночной период (90,2 ± 5,1 против 96,3 ± 1,3 %; р < 0,05) (см. табл.).

Сравнительная характеристика пациентов с храпом

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью компьютерной программы BIOSTAT. Использовался критерий Стьюдента. Изменения считались достоверными при р < 0,05.

Результаты. Показатели системного воспаления у всех обследуемых больных обеих групп входили в референсные значения. Вместе с тем имелись отличия в уровне плазменных маркеров системного воспаления у пациентов основной и контрольной группы.

Так, в отношении TNF-α отмечено почти двукратное повышение плазменного уровня этого показателя у пациентов с СОАС в отличие от пациентов контрольной группы (3,7 ± 0,2 против 2,1 ± 0,1 пг/мл, р < 0,001) (см. рис.). При анализе уровня IL6 и IL8 также определилась существенная разница в сравнении с контрольной группой — 4,03 ± 0,07 против 2,2 ± 0,17 пг/мл (р < 0,001) и 6,9 ± 0,3 против 3,2 ± 0,43 пг/мл (р < 0,001) соответственно. Уровень CRP в основной группе пациентов с апноэ сна составил 9,4 ± 0,3 мг/л, в контрольной группе этот показатель был 3,7 ± 0,4 мг/л (р < 0,001). Концентрация эндотелина у пациентов с апноэ сна составила 1,23 ± 0,06 fmol/ml и была значительно выше концентрации эндотелина у пациентов контрольной группы — 0,84 ± 0,13 fmol/ml (р < 0,001) (см. рис.).

Уровень маркеров системного воспаления в плазме крови у пациентов с СОАС, * — р < 0,001

Обсуждение результатов. Исследование показателей системного воспаления в плазме крови у пациентов с СОАС показало значительное повышение уровня TNF-α и IL8 в сравнении с контролем. В исследовании Oliver KM et al. (2009) показано влияние гипоксии на развитие воспаления посредством активации стимулирующего влияния семейного провоспалительного фактора транскрипции (NF-κB) на экспрессию провоспалительных цитокинов — TNF-α и IL8 [10]. Степень повышения провоспалительных медиаторов у пациентов с СОАС согласуется с литературными данными — 2,34 ± 0,54 против 1,12 ± 0,39 (р < 0,001) пг/мл в контроле [9]. В нашем исследовании отмечен также существенный подъем уровня IL8 у пациентов с СОАС — 6,9 ± 0,3 против 3,2 ± 0,43 пг/мл (р < 0,001). Обратило на себя внимание двукратное повышение уровня IL6 и почти трехкратное повышение CRP у пациентов с СОАС по сравнению с контролем в нашем исследовании, что согласуется с литературными данными [4].

В нашем исследовании выявлено значительное повышение уровня эндотелина у пациентов с СОАС по сравнению с группой контроля. При этом в литературе сохраняются противоречия в отношении влияния СОАС на продукцию медиаторов вазоконстрикции [5, 6]. Наиболее исследованной в этом отношении является молекула эндотелина-1 (ET-1) — одного из многочисленных вазоконстрикторов, способствующих развитию эндотелиальной дисфункции и атеросклероза. Клиническое исследование Gjorup P.H. et al. (2007) [6] подтвердили возрастание ET-1 у больных с СОАС. Авторами показана зависимость уровня ET-1 от ИАГ. Но существует и другое мнение, что велико влияние сопутствующей патологии системы кровообращения на уровень ET-1 и роль СОАС при этом невелика [5].

Заключение. При оценке степени активности системного воспаления выявлено существенное повышение провоспалительных медиаторов в плазме крови у пациентов с СОАС в сравнении с контрольной группой пациентов (ИАГ < 5):

• уровень TNF-α был выше на 76,2 %;
• уровень IL6 — выше на 83,2 %;
• уровень IL8 — выше на 115,6 %;
• уровень CRP — выше на 154,1 %;
• уровень эндотелина был выше на 46,4 % у пациентов с СОАС, чем в контрольной группе.

Таким образом, у пациентов с СОАС в плазме крови имеется повышенный уровень маркеров системного воспаления, что может являться причиной осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Список литературы

1. Зимин Ю. В. Сердечно-сосудистые нарушения при синдроме обструктивного апноэ : действительно ли они являются самостоятельным фактором риска смертности больных с этим заболеванием? / Ю. В. Зимин, Р. В. Бузунов // Кардиология. — 1997. — № 9. — С. 85–97.
2. Литвин А. Ю. Синдром обструктивного апноэ во время сна и связанные с ним сердечно-сосудистые осложнения (обзор) / А. Ю. Литвин, И. Е. Чазова // Кардиология СНГ. — 2006. — IV. — С. 96–110.
3. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders, 2nd ed. : Diagnostic and coding manual, American Academy of Sleep Medicine, Westchester, IL 2005.
4. Serum cardiovascular risk factors in obstructive sleep apnea / М. Can, S. Acikgoz, G. Mungan [et al.] // Chest. — 2006. —129. — Р. 233–237.
5. Endothelin-1 gene variant Lys198Asn and plasma endothelin level in obstructive sleep apnea / K. Diefenbach, K. Kretschmer, S. Bauer [et al.] // Cardiology. — 2009. — Vol. 112. — Р. 62–68.
6. Abnormally increased endothelin-1 in plasma during the night in obstructive sleep apnea: relation to blood pressure and severity of disease / P. H. Gjorup, L. Sadauskiene, J. Wessels [et al.] // Am. J. Hypertens. — 2007. — Vol. 20. — Р. 44–52.
7. Kent B. D. Overview of basic mechanisms of cardiovascular disease in OSA. In Sleep Apnea / B. D. Kent, W. T. McNicholas // Eur. Respir. Mon. — 2010. — Vol. 50. — Р. 340–352.
8. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea/hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure : an observational study / J. M. Marin, S. J. Carrizo, E. Vicente [et al.] // Lancet. — 2005. — Vol. 365. — Р. 1046–1053.
9. Elevated production of tumor necrosis factor-a by monocytes in patients with obstructive sleep apnea syndrome / K. Minoguchi, T. Tazaki, T. Yokoe [et al.] // Chest. — 2004. — Vol. 126. — Р. 1473–1479.
10. Hypoxia activates NF-kB-dependent gene expression through the canonical signaling pathway / K. M. Oliver, J. F. Garvey [et al.] // Antioxid Redox Signal. — 2009. — Vol. 11. — Р. 2057–2064.